Kas yra CAR-T (chimerinė antigeno receptorių T ląstelė)?
Pirmiausia, panagrinėkime žmogaus imuninę sistemą.
Imuninę sistemą sudaro ląstelių, audinių ir organų tinklas, kuris kartu veikia siekdamas apsaugoti organizmą. Vienos iš svarbių ląstelių yra baltieji kraujo kūneliai, dar vadinami leukocitais, kurie būna dviejų pagrindinių tipų ir kartu ieško ir sunaikina ligas sukeliančius organizmus ar medžiagas.
Du pagrindiniai leukocitų tipai yra:
Ø fagocitai – ląstelės, kurios sugraužia įsiveržusius organizmus
limfocitai – ląstelės, kurios leidžia organizmui prisiminti ir atpažinti ankstesnius įsibrovėlius ir padeda juos sunaikinti
Fagocitais laikomos įvairios ląstelės. Dažniausias tipas yra neutrofilai, kurie daugiausia kovoja su bakterijomis. Jei gydytojai nerimauja dėl bakterinės infekcijos, jie gali paskirti kraujo tyrimą, kad pamatytų, ar pacientui nepadidėjo neutrofilų skaičius, kurį sukėlė infekcija. Kitų tipų fagocitai atlieka savo funkcijas, kad užtikrintų, jog organizmas tinkamai reaguotų į konkretaus tipo įsibrovėlius.
Yra dviejų rūšių limfocitai: B limfocitai ir T limfocitai. Limfocitai prasideda kaulų čiulpuose ir arba ten lieka, kur subręsta į B ląsteles, arba keliauja į užkrūčio liauką, kur subręsta į T ląsteles. B limfocitai ir T limfocitai atlieka skirtingas funkcijas: B limfocitai yra tarsi organizmo karinės žvalgybos sistema, ieškanti savo taikinių ir siunčianti gynybos sistemas, kad jos juos užfiksuotų. T ląstelės yra tarsi kareiviai, naikinantys žvalgybos sistemos atpažintus įsibrovėlius.
Imuninę sistemą sudaro ląstelių, audinių ir organų tinklas, kuris kartu veikia siekdamas apsaugoti organizmą. Vienos iš svarbių ląstelių yra baltieji kraujo kūneliai, dar vadinami leukocitais, kurie būna dviejų pagrindinių tipų ir kartu ieško ir sunaikina ligas sukeliančius organizmus ar medžiagas.
Du pagrindiniai leukocitų tipai yra:
Ø fagocitai – ląstelės, kurios sugraužia įsiveržusius organizmus
limfocitai – ląstelės, kurios leidžia organizmui prisiminti ir atpažinti ankstesnius įsibrovėlius ir padeda juos sunaikinti
Fagocitais laikomos įvairios ląstelės. Dažniausias tipas yra neutrofilai, kurie daugiausia kovoja su bakterijomis. Jei gydytojai nerimauja dėl bakterinės infekcijos, jie gali paskirti kraujo tyrimą, kad pamatytų, ar pacientui nepadidėjo neutrofilų skaičius, kurį sukėlė infekcija. Kitų tipų fagocitai atlieka savo funkcijas, kad užtikrintų, jog organizmas tinkamai reaguotų į konkretaus tipo įsibrovėlius.
Yra dviejų rūšių limfocitai: B limfocitai ir T limfocitai. Limfocitai prasideda kaulų čiulpuose ir arba ten lieka, kur subręsta į B ląsteles, arba keliauja į užkrūčio liauką, kur subręsta į T ląsteles. B limfocitai ir T limfocitai atlieka skirtingas funkcijas: B limfocitai yra tarsi organizmo karinės žvalgybos sistema, ieškanti savo taikinių ir siunčianti gynybos sistemas, kad jos juos užfiksuotų. T ląstelės yra tarsi kareiviai, naikinantys žvalgybos sistemos atpažintus įsibrovėlius.
Chimerinių antigenų receptorių (CAR) T ląstelių technologija: tai adaptyviosios ląstelinės imunoterapijos (ACI) rūšis. Paciento T ląstelės ekspresuoja CAR taikant genetinės rekonstrukcijos technologiją, dėl kurios efektorinės T ląstelės yra labiau taikinės, mirtinos ir atsparios nei įprastos imuninės ląstelės, ir gali įveikti vietinę imunosupresinę naviko mikroaplinką bei sutrikdyti šeimininko imuninį toleranciją. Tai specifinė imuninių ląstelių priešnavikinė terapija.
CART principas yra paimti „normalią“ paciento imuninių T ląstelių versiją ir atlikti genų inžineriją, surinkti jas in vitro, kad jos atitiktų navikui būdingus didelius priešpėstinius ginklus – „chimerinius antigenų receptorius (CAR)“, o tada pakeistas T ląsteles suleisti atgal į paciento organizmą. Nauji modifikuoti ląstelių receptoriai tarsi įdiegs radarų sistemą, kuri padės T ląstelėms surasti ir sunaikinti vėžio ląsteles.
CART privalumas BPIH
Dėl skirtingų tarpląstelinio signalo domeno struktūrų išsivystė keturios CAR kartos. Mes naudojame naujausios kartos CART.
1Šv.karta: buvo tik vienas tarpląstelinis signalo komponentas, o naviko slopinimo poveikis buvo silpnas.
2ndkarta: Pridėta bendrai stimuliuojanti molekulė, pagrįsta pirmąja karta, ir pagerėjo T ląstelių gebėjimas naikinti navikus.
3rdkarta: Remiantis antros kartos CAR, T ląstelių gebėjimas slopinti naviko proliferaciją ir skatinti apoptozę buvo žymiai pagerintas.
4thkarta: CAR-T ląstelės gali dalyvauti naviko ląstelių populiacijos šalinime aktyvuodamos transkripcijos faktorių NFAT, kuris indukuoja interleukiną-12 po to, kai CAR atpažina tikslinį antigeną.
Gydymo procedūra
1) Leukocitų išskyrimas: paciento T ląstelės išskiriamos iš periferinio kraujo;
2) T ląstelių aktyvavimas: T ląstelėms aktyvuoti naudojami antikūnais padengti magnetiniai karoliukai (dirbtinės dendritinės ląstelės);
Transfekcija: T ląstelės yra genetiškai modifikuotos taip, kad in vitro ekspresuotų CAR.
3) Amplifikacija: Genetiškai modifikuotos T ląstelės amplifikuojamos in vitro.
4) Chemoterapija: prieš T ląstelių reinfuziją pacientas yra gydomas chemoterapija;
5) Pakartotinė infuzija: genetiškai modifikuotos T ląstelės suleidžiamos atgal į pacientą.
Privalumai:
1)CAR T ląstelės yra labai taikinės ir gali efektyviau sunaikinti naviko ląsteles, pasižyminčias antigeno specifiškumu.
2)CAR-T ląstelių terapija užima trumpiau. CAR-T ląstelių kultivavimui reikia trumpiausio laiko, nes tam pačiam gydymo efektui pasiekti reikia mažiau ląstelių. Intro kultivavimo ciklas gali būti sutrumpintas iki 2 savaičių, o tai labai sumažina laukimo laiką.
3)CAR gali atpažinti ne tik peptidinius antigenus, bet ir cukraus bei lipidų antigenus, taip išplėsdamas naviko antigenų taikinių diapazoną. CAR T terapija taip pat neapsiriboja naviko ląstelių baltymų antigenais. CAR T gali naudoti naviko ląstelių cukraus ir lipidų nebaltyminius antigenus, kad identifikuotų antigenus keliais aspektais.
4)CAR-T pasižymi tam tikru plačiu atkuriamumo spektru. Kadangi tam tikros vietos, pavyzdžiui, EGFR, yra ekspresuojamos keliose naviko ląstelėse, šio antigeno CAR genas gali būti plačiai naudojamas, kai tik jis sukonstruojamas.
5)CAR T ląstelės turi imuninės atminties funkciją ir gali ilgai išgyventi organizme. Tai turi didelę klinikinę reikšmę siekiant išvengti naviko atsinaujinimo.