Kas yra CAR-T (chimerinė antigeno receptorių T ląstelė)?
Pirmiausia, panagrinėkime žmogaus imuninę sistemą.
Imuninę sistemą sudaro ląstelių, audinių ir organų tinklas, kuris veikia kartu, kad...apsaugoti organizmą. Vienos iš svarbių ląstelių yra baltieji kraujo kūneliai, dar vadinami leukocitais,kurie būna dviejų pagrindinių tipų, kurie kartu ieško ir naikina ligas sukeliančius organizmus arbamedžiagos.
Du pagrindiniai leukocitų tipai yra:
Fagocitai – ląstelės, kurios naikina įsibrovusius organizmus.
Limfocitai, ląstelės, kurios leidžia organizmui prisiminti ir atpažinti ankstesnius įsibrovėlius ir padedakūnas juos sunaikina.
Fagocitais laikomos įvairios ląstelės. Dažniausias tipas yra neutrofilai,kuris pirmiausia kovoja su bakterijomis. Jei gydytojai nerimauja dėl bakterinės infekcijos, jie gali paskirtikraujo tyrimas, siekiant nustatyti, ar pacientui yra padidėjęs neutrofilų skaičius, kurį sukėlė infekcija.
Kiti fagocitų tipai turi savo funkcijas, kad organizmas tinkamai reaguotų.konkrečiam įsibrovėlių tipui.
Yra dviejų rūšių limfocitai – B limfocitai ir T limfocitai. Limfocitai prasideda nuokaulų čiulpuose ir arba ten lieka bei subręsta į B ląsteles, arba iškeliauja į užkrūčio liaukąliaukoje, kur jos subręsta į T ląsteles. B limfocitai ir T limfocitai turi atskirasFunkcijos: B limfocitai yra tarsi organizmo karinės žvalgybos sistema, ieškanti savotaikinius ir siųsdamos gynybos sistemas juos užfiksuoti. T ląstelės yra kaip kareiviai, naikinančiosįsibrovėlių, kuriuos identifikavo žvalgybos sistema.
Chimerinių antigenų receptorių (CAR) T ląstelių technologija: tai savotiška adaptyviųjų ląstelių technologija.Imunoterapija (ACI). Paciento T ląstelės ekspresuoja CAR genetinės rekonstrukcijos būdu.technologijos, dėl kurių efektorinės T ląstelės yra labiau taikinės, mirtingos ir atsparios neiįprastinės imuninės ląstelės ir gali įveikti vietinę imunosupresinę mikroaplinkąnavikas ir sutrikdo šeimininko imuninį toleranciją. Tai specifinė imuninių ląstelių priešnavikinė terapija.
CART principas yra pašalinti „normalią“ paciento imuninių T ląstelių versiją.ir tęsti genų inžineriją, surinkti in vitro didelių navikų specifinius taikiniuspriešpėstinis ginklas „chimerinis antigenų receptorius (CAR)“, o tada suleisti pakeistas T ląstelesatgal į paciento kūną, nauji modifikuoti ląstelių receptoriai bus tarsi radarų sistemos įrengimas,kuris gali padėti T ląstelėms surasti ir sunaikinti vėžio ląsteles.
CART privalumas BPIH
Dėl skirtingų tarpląstelinio signalo domeno struktūrų, CAR sukūrė keturiskartų. Mes naudojame naujausios kartos CART.
1stkarta: buvo tik vienas tarpląstelinis signalo komponentas ir naviko slopinimaspoveikis buvo silpnas.
2ndkarta: Pridėta bendrai stimuliuojanti molekulė, pagrįsta pirmąja karta, irPagerėjo T ląstelių gebėjimas naikinti navikus.
3rdkarta: Remiantis antros kartos CAR, T ląstelių gebėjimas slopinti navikoproliferacija ir apoptozės skatinimas buvo žymiai pagerintas.
4thkarta: CAR-T ląstelės gali dalyvauti naviko ląstelių populiacijos šalinimeaktyvuojant transkripcijos faktorių NFAT, siekiant sukelti interleukiną-12 po CARatpažįsta tikslinį antigeną.
| Karta | Stimuliacija faktorius | Funkcija |
| 1st | CD3ζ | Specifinė T ląstelių aktyvacija, citotoksinės T ląstelės, bet negalėjo daugintis ir išgyventi organizme. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Pridėti kostimuliatorių, pagerinti ląstelių toksiškumą, apriboti proliferacijos gebėjimą. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Pridėkite 2 kostimuliatorius, pagerinkiteproliferacijos gebėjimas ir toksiškumas. |
| 4th | Savižudybės genas / Pamėgtas CAR-T (12IL) Eiti CAR-T | Integruoti savižudybės geną, išreikšti imuninį faktorių ir kitas tikslias kontrolės priemones. |
Gydymo procedūra
1) Leukocitų išskyrimas: paciento T ląstelės išskiriamos iš periferinio kraujo.
2) T ląstelių aktyvavimas: antikūnais padengti magnetiniai karoliukai (dirbtinės dendritinės ląstelės) yraNaudojamas T ląstelėms aktyvuoti.
3) Transfekcija: T ląstelės yra genetiškai modifikuotos taip, kad in vitro ekspresuotų CAR.
4) Amplifikacija: Genetiškai modifikuotos T ląstelės amplifikuojamos in vitro.
5) Chemoterapija: Prieš T ląstelių reinfuziją pacientui taikoma chemoterapija.
6) Pakartotinė infuzija: genetiškai modifikuotos T ląstelės suleidžiamos atgal į pacientą.
Indikacijos
Indikacijos CAR-T tyrimui
Kvėpavimo sistema: plaučių vėžys (smulkialąstelinė karcinoma, plokščialąstelinė karcinoma,adenokarcinoma), nosiaryklės vėžys ir kt.
Virškinimo sistema: kepenų, skrandžio ir kolorektalinis vėžys ir kt.
Šlapimo sistema: inkstų ir antinksčių karcinoma bei metastazavusi vėžys ir kt.
Kraujo sistema: ūminė ir lėtinė limfoblastinė leukemija (T limfoma)neįtraukta) ir kt.
Kiti vėžio tipai: piktybinė melanoma, krūties, prostatos, liežuvio vėžys ir kt.
Pirminio pažeidimo pašalinimo operacija, tačiau imunitetas silpnas, o sveikimas lėtas.
Navikai su plačiai paplitusiomis metastazėmis, kurių negalima operuoti.
Chemoterapijos ir radioterapijos šalutinis poveikis yra didelis arba nejautrus chemoterapijai ir radioterapijai.
Užkirsti kelią naviko pasikartojimui po operacijos, chemoterapijos ir radioterapijos.
Privalumai
1) CAR T ląstelės yra labai taikinės ir gali efektyviau sunaikinti naviko ląsteles, pasižyminčias antigeno specifiškumu.
2) CAR-T ląstelių terapijai reikia trumpesnio laiko. CAR-T ląstelių kultivavimui reikia trumpiausio laiko, nes tam pačiam gydymo efektui pasiekti reikia mažiau ląstelių. Intro kultivavimo ciklas gali būti sutrumpintas iki 2 savaičių, o tai labai sumažina laukimo laiką.
3) CAR gali atpažinti ne tik peptidinius antigenus, bet ir cukraus bei lipidų antigenus, taip išplėsdamas naviko antigenų taikinių diapazoną. CAR T terapija taip pat neapsiriboja naviko ląstelių baltymų antigenais. CAR T gali naudoti naviko ląstelių cukraus ir lipidų nebaltyminius antigenus, kad identifikuotų antigenus keliais aspektais.
4) CAR-T pasižymi tam tikru plačiu atkuriamumo spektru. Kadangi tam tikros vietos, pavyzdžiui, EGFR, yra ekspresuojamos keliose naviko ląstelėse, šio antigeno CAR genas gali būti plačiai naudojamas, kai tik jis sukonstruojamas.
5) CAR T ląstelės turi imuninės atminties funkciją ir gali ilgai išgyventi organizme. Tai turi didelę klinikinę reikšmę siekiant išvengti naviko atsinaujinimo.