Kas yra CAR-T (chimerinio antigeno receptoriaus T-ląstelė)?
Pirmiausia pažvelkime į žmogaus imuninę sistemą.
Imuninę sistemą sudaro ląstelių, audinių ir organų tinklas, kurie veikia kartuapsaugoti kūną.Viena iš svarbių ląstelių yra baltieji kraujo kūneliai, dar vadinami leukocitais.kurios būna dviejų pagrindinių tipų, kurios derinamos siekiant surasti ir sunaikinti ligas sukeliančius organizmus arbamedžiagų.
Du pagrindiniai leukocitų tipai yra:
Fagocitai, ląstelės, kurios kramto invazinius organizmus.
Limfocitai, ląstelės, leidžiančios organizmui prisiminti ir atpažinti ankstesnius įsibrovėjus bei padėtiorganizmas juos sunaikina.
Daugelis skirtingų ląstelių yra laikomos fagocitais.Dažniausias tipas yra neutrofilai,kuris pirmiausia kovoja su bakterijomis.Jei gydytojai nerimauja dėl bakterinės infekcijos, jie gali užsisakytikraujo tyrimas, siekiant nustatyti, ar pacientui nepadaugėjo neutrofilų, kuriuos sukėlė infekcija.
Kiti fagocitų tipai turi savo užduotis, kad įsitikintų, jog organizmas tinkamai reaguojatam tikram įsibrovėlio tipui.
Dviejų rūšių limfocitai yra B limfocitai ir T limfocitai.Limfocitai prasidedakaulų čiulpuose ir arba pasilieka ten ir subręsta į B ląsteles, arba palieka užkrūčio liaukąliaukos, kur jos subręsta į T ląsteles.B limfocitai ir T limfocitai yra atskirifunkcijos: B limfocitai yra tarsi organizmo karinės žvalgybos sistema, ieškanti savotaikinius ir siųsdami gynybą, kad juos užblokuotų.T ląstelės yra kaip kareiviai, naikinančiosįsibrovėlių, kuriuos identifikavo žvalgybos sistema.
Chimerinio antigeno receptoriaus (CAR) T ląstelių technologija: tai savotiška įvaikinta ląstelėimunoterapija (ACI).Paciento T ląstelės ekspresuoja CAR per genetinę rekonstrukcijątechnologija, dėl kurios efektorinės T ląstelės yra tikslesnės, mirtingesnės ir patvaresnės neiįprastomis imuninėmis ląstelėmis ir gali įveikti vietinę imunosupresinę mikroaplinkąnavikas ir pažeidžia šeimininko imuninę toleranciją.Tai specifinė imuninių ląstelių priešnavikinė terapija.
CART principas yra pašalinti „normalią paciento imuninių T ląstelių versiją“.ir tęsti genų inžineriją, surinkti in vitro specifiniams dideliems naviko taikiniamspriešpėstinis ginklas „chimerinis antigeno receptorius (CAR)“, o tada įlašinti pakitusias T ląstelesatgal į paciento kūną, nauji modifikuoti ląstelių receptoriai bus tarsi radaro sistema,kuris gali padėti T ląstelėms rasti ir sunaikinti vėžines ląsteles.
BPIH KREPŠELIS pranašumas
Dėl tarpląstelinio signalo srities struktūros skirtumų CAR sukūrė keturiskartos.Naudojame naujausios kartos CART.
1stkarta: buvo tik vienas tarpląstelinis signalo komponentas ir naviko slopinimaspoveikis buvo prastas.
2ndkarta: pridėta bendrai stimuliuojanti molekulė, pagrįsta pirmosios kartos, irpagerėjo T ląstelių gebėjimas naikinti navikus.
3rdkarta: Remiantis antrosios kartos CAR, T ląstelių gebėjimas slopinti navikąproliferacija ir apoptozės skatinimas žymiai pagerėjo.
4thkarta: CAR-T ląstelės gali būti įtrauktos į naviko ląstelių populiacijos pašalinimąaktyvuoti pasroviui esantį transkripcijos faktorių NFAT, kad sukeltų interleukiną-12 po CARatpažįsta tikslinį antigeną.
| Karta | Stimuliavimas veiksnys | Funkcija |
| 1st | CD3ζ | Specifinė T ląstelių aktyvacija, citotoksinė T ląstelė, tačiau negalėjo daugintis ir išgyventi organizme. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Pridėkite kostimuliatorių, pagerinkite ląstelių toksiškumą, ribotą proliferacijos galimybes. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Pridėkite 2 kostimuliatorius, pagerinkiteproliferacijos gebėjimas ir toksiškumas. |
| 4th | Savižudybės genas/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Integruoti savižudybės geną, išreikšti imuninį faktorių ir kitas tikslias kontrolės priemones. |
Gydymo procedūra
1) Baltųjų kraujo kūnelių išskyrimas: paciento T ląstelės išskiriamos iš periferinio kraujo.
2) T ląstelių aktyvinimas: magnetinės granulės (dirbtinės dendritinės ląstelės), padengtos antikūnais, yranaudojamas aktyvuoti T ląsteles.
3) Transfekcija: T ląstelės yra genetiškai modifikuotos, kad išreikštų CAR in vitro.
4) Amplifikacija: genetiškai modifikuotos T ląstelės amplifikuojamos in vitro.
5) Chemoterapija: prieš T ląstelių reinfuziją pacientas yra iš anksto gydomas chemoterapija.
6) Pakartotinė infuzija: genetiškai modifikuotos T ląstelės infuzuojamos atgal į pacientą.
Indikacijos
CAR-T indikacijos
Kvėpavimo sistema: plaučių vėžys (smulkialąstelinė karcinoma, plokščialąstelinė karcinoma,adenokarcinoma), nosiaryklės vėžys ir kt.
Virškinimo sistema: kepenų, skrandžio ir storosios žarnos vėžys ir kt.
Šlapimo sistema: inkstų ir antinksčių karcinoma ir metastazavęs vėžys ir kt.
Kraujo sistema: ūminė ir lėtinė limfoblastinė leukemija (T limfomaneįtraukti) ir kt.
Kitas vėžys: piktybinė melanoma, krūties, prostatos ir liežuvio vėžys ir kt.
Chirurgija, skirta pašalinti pirminį pažeidimą, tačiau imunitetas silpnas, o atsigavimas lėtas.
Navikai su plačiai paplitusiomis metastazėmis, kurių negalima tęsti operacijos.
Šalutinis chemoterapijos ir radioterapijos poveikis yra didelis arba nejautrus chemoterapijai ir radioterapijai.
Užkirsti kelią naviko pasikartojimui po operacijos, chemoterapijos ir radioterapijos.
Privalumai
1) CAR T ląstelės yra labai tikslingos ir gali efektyviau sunaikinti naviko ląsteles, turinčias antigeno specifiškumą.
2) CAR-T ląstelių terapijai reikia mažiau laiko.CAR T reikia trumpiausio laiko kultivuoti T ląsteles, nes reikia mažiau ląstelių, naudojant tą patį gydymo poveikį.In vitro kultūros ciklą galima sutrumpinti iki 2 savaičių, o tai labai sutrumpino laukimo laiką.
3) CAR gali atpažinti ne tik peptidinius antigenus, bet ir cukraus bei lipidų antigenus, išplėsdamas naviko antigenų tikslinį diapazoną.CAR T terapijos taip pat neriboja naviko ląstelių baltyminiai antigenai.CAR T gali naudoti naviko ląstelių cukraus ir lipidų nebaltyminius antigenus, kad nustatytų kelių dimensijų antigenus.
4) CAR-T turi tam tikrą plataus spektro atkuriamumą.Kadangi tam tikros vietos yra ekspresuojamos keliose naviko ląstelėse, pvz., EGFR, šio antigeno CAR genas gali būti plačiai naudojamas jį sukūrus.
5) CAR T ląstelės turi imuninės atminties funkciją ir gali išgyventi organizme ilgą laiką.Tai turi didelę klinikinę reikšmę siekiant užkirsti kelią naviko pasikartojimui.